زلزال أنطاكية عام ٥٢٦ كان حدثًا كارثيًا ضرب مدينة أنطاكية وأدى إلى وفاة عدة آلاف من الأشخاص، ومن بين القتلى البطريرك أفرسيوس. تسبب الزلزال بأضرار واسعة في البنية العمرانية والسكان والكنائس في أنطاكية، وكانت خسائر الأرواح بمجموعات كبيرة شملت رجال الدين والمدنيين على حد سواء، مما أثر على الهيكل الاجتماعي والديني للمدينة وأدى إلى اضطراب طويل في حياة السكان والمؤسسات الدينية.
ظلّت "الكنيسة الكبرى" في أنطاكية قائمة بعد زلزال ٥٢٦، لكنها لم تبقَ طويلاً؛ إذ دمرها حريق اندلع بعد ذلك بسبعة أيام نتيجة الكارثة نفسها. ويعكس هذا التسلسل أن الأثر المباشر للزلزال لم يكن وحده سبب زوالها، بل جاء الاحتراق اللاحق ليقضي على ما بقي من المبنى ويُنهي وجوده.
