تأسيس مدينة بوتوسي يعود إلى مستوطنة اسمها فيلا إمبيريال دي كارلوس الخامس التي أنشئت عام ١٥٤٥ في منطقة تقع اليوم ضمن حدود بوليفيا بعد اكتشاف رواسب فضية هائلة هناك. شكل تأسيس فيلا إمبيريال دي كارلوس الخامس نقطة تحول اقتصادية وسكانية إذ تحولت بسرعة إلى مركز للتعدين والاستغلال المكثف للفضة، مما جعل موقع بوتوسي واحداً من أهم مراكز الإنتاج الفضي في الحقبة الاستعمارية الإسبانية، ويدل اسم المدينة على ارتباطها بالإمبراطورية الإسبانية والملك كارلوس الخامس. هذه الخلفية تُفسر النمو السكاني السريع والبنية التحتية المتعلقة بالتعدين التي نشأت حول المدينة نتيجة الثراء المعدني المكتشف في المنطقة.