جون سي كالهون أصبح أول نائب رئيس للولايات المتحدة يستقيل من منصبه بعد انتخابه عضوًا في مجلس الشيوخ عن ولاية ساوث كارولاينا في سنة ١٨٣٢، إذ كانت استقالته خطوة سياسية مرتبطة بتوليه مقعدًا تشريعيًا يمثل ولايته في مجلس الشيوخ، وقد مثلت هذه الحالة سابقة دستورية وإجرائية في تاريخ المناصب التنفيذية والتشريعية الأمريكية لكونها المرة الأولى التي يترك فيها نائب الرئيس منصبه طوعًا ليتولى مقعدًا نيابيًا في الكونغرس.

كان "جون تايلر" أول نائب رئيس في تاريخ الولايات المتحدة يتولى منصب الرئاسة بعد وفاة الرئيس التاسع "ويليام هنري هاريسون" عام ١٨٤١، ليصبح بذلك الرئيس العاشر للبلاد. وقد شكّل هذا الانتقال سابقة دستورية وسياسية مهمة، إذ رسّخ مبدأ انتقال السلطة من نائب الرئيس إلى الرئاسة عند شغور المنصب بسبب الوفاة، وهو أمر لم يكن قد استقر على نحو واضح قبل ذلك الوقت.

تنصيب جون آدامز في منصب نائب رئيس الولايات المتحدة حصل في ٢١ أبريل ١٧٨٩؛ جون آدامز أصبح أول نائب رئيس للولايات المتحدة بعد انتخاب الحكومة الاتحادية الأولى، وقد أدى اليمين قبل تسلم جورج واشنطن لمنصب الرئيس بتسعة أيام، وعمل كنائب رئيس خلال الفترة التي تبع فيها تشكيل الإدارة الاتحادية الأولى ووضع أسس الوظائف التنفيذية التشريفية والاحتفالية لهذه الهيئة.

نائب رئيس الولايات المتحدة ثاني أرفع منصب في الحكومة الأمريكية بعد الرئيس، وينتخب مع الرئيس بطريقة غير مباشرة عبر الهيئة الانتخابية لمدة محددة دستورياً. يمثل نائب الرئيس أول شخص في خط الخلافة الرئاسية، ويتولى الرئاسة إذا توفي الرئيس أو استقال أو عجز عن أداء مهامه أو أزيل من منصبه. تشمل أدواره الدستورية رئاسة مجلس الشيوخ والتصويت عند تعادل الأصوات، إضافة إلى عضويته في مؤسسات أمنية وثقافية بحكم المنصب. ظل المنصب تاريخياً محدود الصلاحيات الرسمية، لكنه اكتسب أهمية سياسية متزايدة تبعاً لدور شاغله وعلاقته بالرئيس.

المواجهة بالمسدس بين نائب رئيس الولايات المتحدة آرون بير وسكرتير الخزانة السابق ألكسندر هاملتون وقعت في ١١ يوليو ١٨٠٤، وأسفرت عن إصابة قاتلة لألكسندر هاملتون. هذه المبارزة كانت نتيجة نزاع سياسي وشخصي طويل الأمد بين آرون بير وألكسندر هاملتون، وقد أدت إصابة هاملتون إلى وفاته بعد وقت وجيز من وقوعها، مما أنهى مسيرة هاملتون العامة وأثر بعمق على الساحة السياسية الأمريكية في تلك الفترة.