بداية بعثة لويس وكلارك وقعت عندما غادر ويليام كلارك مع ٤٢ رجلاً معسكر دوبوا للالتحاق بميري ووذير لويس في سانت تشارلز بولاية ميزوري، وهذه الحركة تُشكل انطلاق رحلة لويس وكلارك التاريخية في اتجاه أعلى نهر ميزوري. يمثل خروج ويليام كلارك ورفاقه من معسكر دوبوا خطوة تنظيمية مهمة في مسار بعثة لويس وكلارك، إذ جمع اللقاء في سانت تشارلز العناصر القيادية التي قادت الاستكشاف عبر المناطق الغربية اعتمادًا على وسائل النقل النهرية والمشاة، ومثل هذا التجمع بداية الرحلة التي هدفت إلى استكشاف منابع نهر المسيسيبي وما وراءها وتوثيق الأراضي والموارد والطرق الممكنة إلى المحيط الهادئ.

لويس وكلارك عند الشلالات تشير إلى أن الميريوذر لويس شارك في استكشاف أمام بعثة لويس وكلارك برفقة أربعة مرافِقين عندما رأوا شلالات كبيرة على نهر ميزوري في ١٣ يونيو ١٨٠٥، وتُعرف هذه الحادثة بظهور الشلالات الكبرى لنهر ميزوري خلال رحلة الاستكشاف. الميريوذر لويس كان قائدًا مشاركًا في بعثة لويس وكلارك الاستكشافية، وكانت مهمة الاكتشاف الأمامية تتضمن المسح والبحث عن مسارات ومصادر مياه ومواقع استراتيجية للمرور، ورؤية الشلالات الكبرى كانت علامة بارزة على تضاريس نهر ميزوري وأثّرت على قرار البعثة بشأن الانتقال والتنقل في المنطقة وما إن كان ممكناً المرور بالقارب أم يتطلب حمل المعدات حول الحواجز المائية.

جبال الروكي (لويس وكلارك): في عام ١٨٠٤ ذهبت بعثة مجهزة بقيادة لويس وكلارك لاستكشاف وادي الميسوري، فبدأت الرحلة من سانت لويس وسارت نحو أعالي النهر لمسافة ١٦٠٠ ميل، ثم قضت فصل الشتاء بين إحدى القبائل الصديقة. فلما حل الربيع توجهوا نحو أعالي النهر في شرقي الروكي، ولم تكتف البعثة بهذا الكشف بل واصلت رحلتها نحو الغرب لعبور الروكي، ولكن على الرغم من أن مؤنها كانت قد قلت لدرجة إعاقتها فإنها حصلت من الهنود على بعض المؤن، وفي رحلة العودة تتبعوا مجرى نهر يلوستون.

كانت الليلة التي أعقبت مغادرة بعثة لويس وكلارك مخيم «كامب ديزأبويْنتمنت» هي المرة الوحيدة خلال كامل الرحلة التي قُتل فيها أيُّ من الهنود على يد أفراد البعثة، وهو ما يجعل تلك الحادثة استثناءً نادراً في مسار الحملة الاستكشافية التي امتدت عبر مساحات واسعة من الأراضي الغربية. وتكتسب هذه الواقعة أهميتها من كونها تشير إلى أن الاحتكاك العنيف مع السكان الأصليين لم يكن نمطاً متكرراً في معظم مراحل الرحلة، بل ظلّ محدوداً إلى حد بعيد، رغم ما رافق المسيرة من توتر ومخاطر وصدامات محتملة.

وثّقت بعثة "لويس وكلارك" بركان "أيونيا"، إذ سجّل المستكشفان أثناء رحلتهما تفاصيل هذا التشكّل البركاني ضمن ملاحظاتهما الميدانية، ما جعله جزءاً من السجل المبكر للمعالم الطبيعية التي رصدتها تلك البعثة في مسارها عبر المناطق التي اجتازتها.